4-Диметиламіно-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагідро-3,6,10,12,12а-пентаокси-6-метил-1,11 -діоксонафтацен-2-карбоксамід

У медичній практиці застосовується у вигляді основи або, гідрохлориду (Tetracyclini hydrochloridum).

Доксицикліну гідрохлорид (Doxycyclini hydrochloridum)

Вібраміцин

4-Диметиламіно-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагідро-3,5,10,12,12а- пентаокси-6-метил-1,11-діоксо-2-нафтаценкарбоксаміду гідрохлориду геміетинолату гемігідрат

Метацикліну гідрохлорид (Methacyclini hydrochloridum)

Рондоміцин

4-Диметиламіно-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагідро-3,5,1012,12а-пентаокси-6-метилен-1,11 -діоксонафтоцен-2-карбоксаміду гідрохлорид

Відомі також комбіновані лікарські засоби:

— олететрин (тетрациклін+олеандоміцин) або сигмаміцин;

— вітациклін (тетрациклін+вітаміни С, В1; В2).

Властивості. За фізичними властивостями тетрацикліни — це кристалічні речовини жовтого або світло-жовтого кольору, без запаху, гіркі на смак, їх розчини в хлороводневій кислоті обертають площину поляризованого променя вліво.

Тетрацикліни-основи малорозчинні у воді, а солі — добре роз­чинні. У спирті всі лікарські речовини групи тетрациклінів важко­розчинні, але, завдяки амфотерним властивостям, легкорозчинні . в розведених мінеральних кислотах і розчинах лугів. Основні влас­тивості зумовлені наявністю диметиламіногрупи в положенні 4, а кислі — фенольного гідроксилу в положенні 10 і енольних у поло­женнях 3 і 12.

Тотожність. 1. Реакції з концентрованою сульфатною кисло­тою — утворюються ангідропохідні тетрацикліну, які мають спе­цифічне забарвлення:

2. УФ-спектрофотометрія. Визначають максимуми і мінімуми поглинання і розраховують питомий показник поглинання.

3. Визначення питомого обертання.

4. Утворення забарвлених комплексних солей у спиртовому середовищі з феруму (III) хлоридом — коричневе або червоно-коричневе забарвлення (фенольний гідроксил у положенні 10).

5. Утворення забарвлених комплексів із солями купруму (II), цинку.

6. Хлороводневі солі тетрациклінів дають позитивну реакцію на хлорид-іони.

7. Метод ТШХ у порівнянні зі стандартом.

8. Утворення в певних умовах флуоресціюючих продуктів.

9. В експрес-аналізі лікарських засобів тетрациклінового ряду використовують кольорові реакції з натрію нітропрусидом, n-диметиламінобензальдегідом, реактивом Несслера, діазореактивом.

Утворення азобарвника можливе за рахунок наявності феноль­ного гідроксилу:

Кількісне визначення. 1. Антибіотики тетрациклінового ряду кількісно визначають біологічним методом дифузії в агар. При цьому 1 мкг = 1 ОД, відтак 1,0 г речовини =1 000 000 ОД.

2.Спектрофотометрія в УФ-області, фотоколориметрія і флуо-риметрія.

Зберігання. У сухому, захищеному від світла місці при кімнатній температурі, у банках із темного скла.

При зберіганні антибіотиків групи тетрацикліну спостерігаєть­ся зміна кольору — потемніння в результаті утворення домішок ангідротетрацикліну і 4-епіангідротетрацикліну та продуктів їх перетворення. Ці речовини більш токсичні, ніж вихідні лікарські засоби.

Водні розчини солей лікарських речовин тетрациклінового ряду поступово мутніють внаслідок випадіння основ.

У слабокислому середовищі розчини гідрохлоридів відносно стійкі, але в розчинах кислот і лугів вони легко руйнуються. На­приклад, у лужному середовищі утворюються ізотетрациклінові похідні.

Застосування. Лікарські засоби тетрациклінового ряду викорис­товуються як антибіотики широкого спектра дії при пневмонії, дизентерії, гонореї, тифі та інших інфекційних захворюваннях.

Призначають зазвичай усередину у вигляді таблеток, капсул, суспензій, рідше для внутрішньом'язових ін'єкцій. Зовнішньо — у вигляді мазей для лікування опіків, флегмон і очних захворювань.

Метацикліну гідрохлорид краще всмоктується при перораль-ному прийомі (капсули), довше зберігається в крові й ефективний при лікуванні гонореї. Доксицикліну гідрохлорид високоефектив­ний при інфекціях верхніх дихальних шляхів (бронхіт, плеврит, пневмонія), має пролонговану дію (1—2 прийоми на добу). Слід відзначити, що хоча антибіотики цієї групи викликають перехрес­ну стійкість, все ж мікроорганізми до них звикають менше, ніж до пеніцилінів.

Побічна дія. Утворюють комплекси з іонами кальцію, феруму і тому можуть відкладатися в кістках, емалі зубів. Через це не ре­комендують прийом тетрациклінів дітям і вагітним жінкам.

При прийомі цих лікарських засобів не слід вживати молочні продукти, препарати феруму й антациди, які містять солі АІ, М§, Са.

Напівсинтетичні тетрацикліни менш токсичні, бо швидше всмоктуються і швидше виводяться з організму.

Левоміцетин (Laevomycetium)

Хлорамфенікол (Chloramphenicolum)

D-(—)-тpео-1-n-Нітрофеніл-2-дихлорацетиламінопропандіол-1,3

Молекула левоміцетину має 2 асиметричних атоми карбону і тому можливе існування чотирьох ізомерів: D- і L-трео-, D- і L-еритро-, які відрізняються просторовим розташуванням функ­ціональних груп:

Цей вид ізомерії спостерігається також в ефедрині.

Левоміцетин є лівообертаючим трео-ізомером D ряду.

Суміш D (—) і L (+) трео-ізомерів левоміцетину — це рацемат, оптично неактивна речовина, відома під назвою синтоміцин (має 50 % фізіологічної активності левоміцетину).

Еритро-форми в медицині не використовуються, оскільки є токсичними речовинами.

Властивості. Левоміцетин і його стеарат — це білі з жовтуватим або жовтувато-зеленим відтінком кристалічні речовини без запаху.

Левоміцетину сукцинат розчинний — біла або з ледь жовтува­тим відтінком пориста маса зі слабким специфічним запахом.

Левоміцетин — гіркий на смак. Малорозчинний у воді, легко­розчинний у спирті.

Левоміцетину сукцинат розчинний — гіркий на смак. Дуже легкорозчинний у воді, малорозчинний у спирті, гігроскопічний.

Левоміцетину стеарат — не має смаку. Практично нерозчин­ний у воді; важкорозчинний у спирті, у всіх розчинниках утворює мутні розчини.

5 %-ві розчини в спирті мають питоме обертання: від +18 до +21° (левоміцетин) і від +15 до +20° (левоміцетину стеарат), від —11 до —12,6° (левоміцетину сукцинат у суміші метанолу, води і хлороводневої кислоти).

Тотожність. 1. Для підтвердження тотожності лікарських речо­вин використовують реакції гідролітичного розщеплення в кислому або лужному середовищі з подальшою ідентифікацією утворе­них продуктів.

Так, при нагріванні левоміцетину з розчином натрію гідрокси­ду спочатку виникає жовте забарвлення, що переходить у червоно-оранжеве (внаслідок утворення ацинітроформи), а при подальшому нагріванні утворюється цегляно-червоний осад і з'являється запах амоніаку:

Реакційну суміш фільтрують, у фільтраті підтверджують наяв­ність іонів С.

2. Левоміцетину стеарат при нагріванні з концентрованою хлороводневою кислотою гідролізується — утворюється стеаринова кислота, яка спливає на поверхню у вигляді маслянистих крапель, які тверднуть при охолодженні:

3. За реакцією утворення азобарвника червоного кольору після відновлення нітрогрупи до аміногрупи з подальшим діазотуванням і азосполученням:

4. В експрес-аналізі використовують реакцію левоміцетину з купруму сульфатом у лужному середовищі в присутності н-бутанолу — спиртовий шар забарвлюється в синьо-фіолетовий колір внаслідок утворення комплексної солі, яка, за припущенням.

5. УФ-спектрофотометрія, визначення питомого показника поглинання.

Кількісне визначення. 1. Нітритометрія після попереднього відновлення нітрогрупи до аміногрупи цинковим пилом у кислому середовищі, Е = М. м:.

2. Спектрофотометрія при = 278 нм (левоміцетин), 272 нм (левоміцетину стеарат) і 275 нм (левоміцетину сукцинат розчинний).

3. Куприметрія, пряме титрування. Метод ґрунтується на утво­ренні розчинної комплексної сполуки левоміцетину з купруму сульфатом у лужному середовищі (див. тотожність). Титрант — 0,01 M розчин купруму сульфату (свіжоприготований), індикатор — мурексид. Титрування ведуть від фіолетового до коричнево-червоного забарвлення, однакового із забарвленням контрольного досліду, Е = 2М. м.

4. Куприйодометрія, пряме титрування за замісником. До роз­чину левоміцетину в лужному середовищі додають розчин купруму сульфату. Осад купруму (II) гідроксиду відфільтровують, у фільт­раті розчинний куприлевоміцетиновий комплекс руйнують дією сульфатної кислоти з утворенням еквівалентної кількості купруму сульфату, яку визначають йодометрично, ідикатор — крохмаль, Е=2М.м.: